Investigación de la doctora Francisca Bronfman, integrante del Centro CARE Chile UC.
- Neurotrofinas aumentan posibilidades de contar con vías terapéuticas que ayuden a la función cerebral en los estados de Alzheimer y de otros males del sistema nervioso central.
- Científica sostiene que “lo más importante es detectar las patologías cerebrales lo más temprano posible. Esto permite generar estrategias conductuales y respuestas rápidas”.
Comprender cómo el envío de señales desde las neurotrofinas, proteínas fundamentales para la supervivencia de las neuronas, permite la plasticidad de estas, aumentará la disponibilidad de nuevas estrategias terapéuticas que ayuden a la función cerebral en los estados de Alzheimer y otras enfermedades neurodegenerativas crónicas.
Esta es una de las conclusiones a las que ha llegado en su trabajo la doctora Francisca Bronfman, investigadora del Centro de Envejecimiento y Regeneración CARE Chile UC, entidad dirigida por el Premio Nacional de Ciencias Nibaldo Inestrosa.
La también académica de la Universidad Andrés Bello (UNAB) hace dicho planteamiento en un artículo recién publicado en Neurobiology of Disease (Neurobiología de la Enfermedad), revista especializada en enfermedades neurodegenerativas que la invitó a hacer una revisión de la línea de investigación en la que ella ha trabajado desde hace casi dos décadas. El paper, en el que colaboraron estudiantes del laboratorio que Bronfman encabeza en la Facultad de Medicina en la UNAB, se titula “La vía endocítica regulada por Rab11 y la señalización BDNF/TrkB: funciones en los cambios de plasticidad y en las enfermedades neurodegenerativas”.
“El artículo resume mi trabajo estudiando la neuroplasticidad. Esta es la capacidad del sistema nervioso central (SNC) para cambiar y modificarse con respecto a la experiencia del día a día. Lo que permite que esto suceda es la fisiología de nuestro SNC, formado por distintas células, entre ellas las neuronas, de las que hay más de 80 billones en el cerebro. Ellas conforman circuitos encargados de gobernar nuestras percepciones y que permiten distintos procesos fisiológicos, como la memoria y el aprendizaje, los cuales están muy perturbados en las enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la demencia senil y el Alzheimer”, explica la doctora en ciencias biomédicas por la Universidad Católica de Lovaina (Bélgica).
PROTEÍNAS Y SISTEMAS DE TRANSPORTE
La investigadora del CARE Chile UC indica que las neuronas son las células más complejas del organismo, porque son muy grandes en tamaño y cubren un área bastante amplia en el cerebro. “Su estructura es como la de un árbol, donde hay un núcleo central, en el cual se halla el núcleo neuronal, que es el centro de ejecución; además de ramificaciones, que son el árbol dendrítico. Así como los árboles tienen hojas para captar el oxígeno, el árbol de las neuronas cuenta con estas ramas que permiten captar los neurotransmisores y los neuropéptidos enviados por otras. Además, hay una suerte de tronco, el axón, que le permite traducir un impulso eléctrico; como resultado, se liberan los neurotransmisores que las ramas de otras neuronas captan. Es así como el circuito se mantiene conectado”.
Francisca Bronfman detalla que “hay distintos componentes que deben llegar hasta donde termina el axón y cada dendrita. Para que las neuronas distribuyan esos componentes, necesitan sistemas de transporte, que son los motores moleculares, verdaderas nanomáquinas; estas son complejos proteicos que usan energía para generar movimiento y transportar componentes celulares”.
La neurobióloga precisa que dicho motores están en todas las células y son cruciales para el funcionamiento de las neuronas. “Estas cuentan con un sistema que implica enviar información desde su centro ejecutor a la periferia y, de vuelta, componentes desde esta al centro ejecutor. Esta función la cumplen las nanomáquinas”.
Es entonces que cobran importancia las proteínas Rab, que permiten conectar a los motores moleculares con los distintos componentes que deben transportar. “La neurona organiza todo esto, es una suerte de ciudad repleta de calles, a las cuales ‘se suben’ los motores, y estos se unen y asocian con distintas proteínas que otorgan especificidad en la dirección”, explica la académica de la UNAB.
FACTORES TRÓFICOS
Es en ese contexto que Francisca Bronfman y el equipo que encabeza estudian los procesos relacionados con la neuroplasticidad, los que hacen posible el correcto funcionamiento neuronal: “Hemos estudiado el efecto de un factor neurotrófico, que es una molécula pequeña. Si la neurona está activa, este factor, una neurotrofina, es liberado al espacio y las dendritas y los axones lo captan; luego, a través de unas antenas o receptores, aquella es capaz de hacer la transducción de una señal. Entonces, desde el exterior de la neurona se envía una señal al interior, como diciéndole ‘sigue creciendo y fortalece tus conexiones, porque hay actividad”.
“Por ello, desde el punto de vista fisiológico, estar constantemente realizando tareas nuevas, haciendo cálculos mentales, tomando decisiones, leyendo, participando en discusiones, son actividades que mantienen a nuestros circuitos activos, lo cual significa que van a liberar más neurotrofinas y otros factores, y así nuestros circuitos estarán más saludables y funcionarán mejor”, sostiene Bronfman. Y añade: “La neurotrofina es, entonces, una proteína que permite crecer y mantenerse viva a la neurona”.
“Al investigar los mecanismos celulares que permiten a la neurona responder a los factores tróficos -explica-, hemos descubierto que las señales que surgen en la membrana plasmática, en la superficie, generan un organelo que se mueve gracias a los motores moleculares y que transporta señales de un lugar a otro, de modo que logra llegar a las cercanías del núcleo y modificar el centro de operaciones de la neurona y los genes que se expresan en esta. Estos se traducen en proteínas que permiten a la neurona mantener la estructura y formar más ramas y contactos con las otras. Este contacto entre una y otra es la sinapsis”.
En las conclusiones del artículo, la académica sostiene que “una comprensión básica de cómo la señalización de BDNF/TrkB se entremezcla con la vía endocítica y otros organelos para permitir la plasticidad neuronal aumentará la disponibilidad de nuevos blancos terapéuticos que ayuden a la función cerebral en los estados de enfermedad neurodegenerativa crónica”.
Al respecto, la investigadora explica: “BNDF es una neurotrofina y TrkB es un receptor, una antena que está en la membrana y que reconoce a BDNF. Ambos ingresan juntos a la célula y el receptor no está más en la superficie, no pudiendo reconocer a otra molécula. BDNF y TrkB están dentro ahora de un organelo llamado endosoma, donde se asocian distintas moléculas de señalización. Mientras el receptor esté unido a su neutrofina, va a estar activo y va a reclutar moléculas, entre ellas las Rab, que le permitirán llevar la señal hasta el núcleo”.
PROBLEMA METABÓLICO
En el caso de las enfermedades neurodegenerativas, ¿qué sucede con dicho proceso? “En ellas, uno de los signos tempranos se da cuando la sinapsis empieza a ser intoxicada por el péptido Beta Amiloide (A Beta). Por ejemplo, en el Alzheimer, sucede un problema metabólico, que se traduce en el aumento de este péptido patológico, el cual va eliminando las conexiones entre neuronas y, dado que estas empiezan a estar pobremente conectadas, todos los factores neurotróficos que tenían influencia en ellas reducen dicha incidencia. Las señales de sobrevida comienzan a disminuir, se pierden conexiones y los circuitos se hacen más pobres. Esto es como la diferencia entre un río caudaloso, donde el agua fluye y pones una balsa que fluye muy fácil, con un canal que ha perdido flujo de agua y en el que el flujo es más lento y la balsa se inmoviliza. Eso es lo que empieza a pasar en el Alzheimer: el ambiente neuronal se vuelve más tóxico y la capacidad de la neurona de responder a factores neurotróficos se reduce”, explica la investigadora del CARE Chile UC.
“Esta toxicidad externa -prosigue- se traduce en que se producen agregados intracelulares de unas proteínas, las Tau, que tienen la particularidad de interactuar con los microtúbulos por donde circulan los motores moleculares. Todo el tráfico de componentes neuronales empieza a disminuir, se generan ‘tacos’ de organelos y moléculas que no pueden ir de un lugar a otro, y entonces la neurona, si bien puede resistir muchas alteraciones a sus sistemas de comunicación, llega un momento en que no puede más y muere. Por eso estas enfermedades neurodegenerativas son crónicas, pues se desarrollan a lo largo de varios años, llegándose a un punto en que la persona tiene muy pocos circuitos funcionando”.
Respecto de qué camino terapéutico se puede seguir, la profesora de la UNAB sostiene: “Es difícil llegar a uno, pues los fenómenos moleculares son complejos. La neurona maneja mucha información y muchos de sus componentes interactúan en redes, entre sí, para que ella funcione. Ahora, intentar disminuir la cantidad del péptido A Beta es una de las grandes estrategias que se ha tratado de desarrollar. Se ha buscado dirigir anticuerpos que puedan desarmar las placas de Beta Amiloide, reducir la formación de este péptido, y así evitar que impacte en el metabolismo, pero hasta hoy esto no se ha logrado”.
POSIBLES TERAPIAS Y FÁRMACOS
Por ello -indica Bronfman-, “lo más importante hoy es detectar una enfermedad neurodegenerativa lo más temprano posible. Esto permite generar estrategias conductuales, como mantener el cerebro activo para aumentar los factores tróficos y la salud de la neurona. Hay también estrategias terapéuticas ligadas a fármacos que estimulan al receptor de BDNF y son capaces de activarlo. Ha habido, asimismo, estudios clínicos preliminares con terapias génicas que hacen posible incrementar la cantidad de BDNF en pacientes con Alzheimer, pero son aún muy invasivas y es difícil aplicarlas en una población muy grande”.
Asimismo, se están desarrollando fármacos que persiguen mimetizar la acción de BDNF. “Si esto se hace en forma temprana, las terapias de este tipo podrían favorecer la conexión entre neuronas, porque regulan todo el tráfico y ‘despejan la calle’, sintetizando proteínas y manteniendo la neurona activa. Esto tendría un impacto en el metabolismo de Beta Amiloide, en tanto la actividad de estos factores es capaz de disminuir la formación de tal péptido. Todo esto favorece que la célula crezca sana”. La neurobióloga advierte que aumentar proteínas en el cerebro es difícil, pero que sería más factible “contar con un fármaco que sea una molécula pequeña, que pueda atravesar el intestino, la sangre, pasar las barreras y llegar al cerebro”.
¿Qué falta comprender para avanzar en nuevos blancos terapéuticas que ayuden a la función cerebral teniendo ya una enfermedad neurodegenerativa crónica? “Cada proceso en la célula se produce por interacciones entre proteínas o de estas con lípidos. Una señal que se origina en la membrana debe llegar al núcleo, pero para que eso suceda hay muchas interacciones entre una proteína y otra. Si logras describir la cadena de estas, puedes intervenir con terapias en distintos niveles. Para cada proteína se debería desarrollar un fármaco que module su función y entender cada paso de todos estos mecanismos va revelando estrategias terapéuticas, que implican hallar una proteína que al interactuar con otra favorecen o disminuyen el proceso que permite las conexiones neuronales. Pero la red de interacciones no es comprendida del todo aún y lograrlo es crucial para desarrollar dichas estrategias terapéuticas”, afirma la doctora Bronfman.
Equipo Prensa Portal Red Salud
